(343) 286-39-16
+7 (922)-154-54-52
gemostascentr@gmail.com

Екатеринбург, ул. Союзная 2, (ст. метро Чкаловская)
Физиология свертывания крови

Каскадно-матричнаятеориясвёртывания (cell based model of coagulation)

Одним из первых сообщений о новой модели свертывания появляется статья Hoffman M. Department of Pathology, Duke University Medical Center, Durham  Blood Rev. 2003 Sep;17 Suppl 1:S1-5. Эта модель основывается на положении, что процесс коагуляции реализует пространственную ориентировку на основе клеточной поверхности т.е. свертывание крови в пространственном и биохимическом понимание протекает на фосфолипидной поверхности клеток, чем ближе к месту инициации свертывания тем значительнее происходит предоставление фосфолипидной поверхности (в частности по завершению агрегации тромбоцитов, тканевом матриксе), и соответственно превалирование прокоагулянтных механизмов над противосвертывающей системой. При пространственном отдалении от места инициации количество свободных фосфолипидов, значительно падает, преобладают антикоагулянтные факторы и фибринолиз, тем самым происходит ограничение ростра тромба. Данные поход проливает свет на многие механизмы, лежащие в основе  патофизиологических изменений свертываемости крови и циркуляции.

Условно процесс свертывания крови можно разделить на три перекрывающих друг друга фазы.

1-я фаза - инициация процесса свертывания крови. Сразу же после повреждения эндотелия кровь контактирует с матриксом субэндотелия и клетками субэндотелия (фибробластами, макро­фагами, гладкими мышечными клетками). ТФ, фиксированный на мембране этих клеток, обра­зует комплекс с плазменным ф.VII. Поскольку около 1% ф.VII присутствует в кровотоке в ак­тивной форме, сразу после повреждения эндоте­лия образуется некоторое количество активных комплексов ТФ-ф.VIIа, которые активируют ф.Х до ф.Ха. ф.Ха на поверхности субэндотелия об­разует комплекс со своим кофактором ф.Vа. При этом превращение фактора V в активную форму осуществляется фактором Ха на поверхности кле­ток, несущих ТФ. Сформировавшийся протром-биназный комплекс приводит к образованию не­значительного стартового количества тромбина.

Одновременно с ф.Ха комплекс ТФ-ф.VIIа активирует ф.IХ.

Большинство ТФ образует комплекс с неак­тивным ф.VII и не способно активировать ф.Х. Однако этот процесс имеет положительную обрат­ную связь за счет следующих механизмов:

1) активации фактора VII в комплексе с ТФ образовав­шимся фактором Ха;

2) активации ф.VII тромби­ном. Активированного на этом этапе тромбина недостаточно для образования фибринового сгу­стка, поскольку активация протромбина на мем­бранах субэндотелиальных клеток ограничивает­ся целым рядом механизмов:


2-я фаза - усиление процесса свертывания кро­ви. Образовавшееся в первой фазе небольшое ко­личество тромбина не приводит к интенсивному образованию фибрина, однако это количество важно для активизации других компонентов сис­темы гемостаза. Тромбин более устойчив к инак­тивации, чем фактор Ха. Он сохраняет свою активность в токе крови и играет ключевую роль в усилении процесса свертывания крови. ф.IХ, активизированный на клетках субэндо­телия в 1-й фазе процесса свертывания крови, так же как и тромбин, имеет относительно высокую устойчивость к ингибированию AT. Он преодо­левает расстояние между мембраной клеток суб­эндотелия и мембраной активированного и адгезированного тромбоцита. Там он фиксируется на тромбоцитарном ф.З и образует с ф.VIIIа теназный комплекс. Адгезированные к субэндотелию в области повреждения сосуда тромбоциты активируются за счет сигнала с рецепторов адгезии. Однако наи­более сильным стимулом является тромбин. Не­активированные и активированные тромбоциты имеют несколько рецепторов для тромбина: ре­цептор, активируемый протеазой (PAR1), глико-протеин Ib-V-IX (GPIb-V-IX) и, возможно, дру­гие. Активированные тромбоциты экспонируют на своей поверхности тромбоцитарный фактор 3, или тромбоцитарный тромбопластин, и специфи­ческие рецепторы к различным факторам сверты­вания крови. Помимо изменений клеточной по­верхности, тромбоциты секретируют содержимое пулов хранения, увеличивая локальную концент­рацию прокоагулянтов.

GPIb-V-IX является рецептором не только тромбина, но и фактора Виллебранда, оба этих белка реагируют с различными частями рецепто­ра, поэтому они могут связываться с одним ре­цептором одновременно. Тромбин, связанный с рецептором GPIb-V-IX, вычленяет ф.VIII из ком­плекса с фактором Виллебранда и активирует его. ф.VIIIa остается на тромбоцитарной поверхнос­ти, формируя теназный комплекс. Тромбин ак­тивирует фактор V, который выделяется в про­цессе секреции из альфа-гранул тромбоцитов; ф. Va также остается на поверхности активирован­ных тромбоцитов, формируя протромбиназный комплекс.

Еще одним фактором свертывания, активи­руемым тромбином, образовавшимся под воз­действием комплекса ТФ-ф.VIIа, является ф.ХIа, который связывается с поверхностью активиро­ванных тромбоцитов через цепь GPlba комплек­са GPlb-V-IX.

Таким образом, небольшие количества тромбина, образовавшиеся в ходе первой фазы, обеспечивают в течение второй фазы свертыва­ния крови распространение процесса активации свертывания крови на активированную тромбоцитарную поверхность с одновременной транс­формацией в активную форму факторов XI, IX, VIIIи V.

3-я фаза - распространение процесса сверты­вания крови. Активированные тромбоциты име­ют на своей поверхности рецепторы для факто­ров XI, ХIа, IX, IХа, X, VIII, VIIIa, V, Va, Xa, протромбина и тромбина. В 3-й фазе на их по верхности происходит формирование теназного и протромбиназного комплексов.

ф.VIIIa/IХа начинают ограниченный протеолиз ф.Х до ф.Ха, последний с ф.Va образует про­тромбиназный комплекс и наращивает количе­ство тромбина в зоне повреждения. Однако ак­тивированного на этом этапе тромбина еще не­достаточно для образования полноценного фибринового сгустка. Критическое количество актив­ного фактора IХа, которое необходимо для оста­новки кровотечения, образуется под влиянием фактора ХIа. Показано, что ф.ХI связывается с GPIba тромбоцитов и активируется образовав­шимся тромбином. Эта положительная обратная связь усиливает коагуляционный потенциал в 5000-10 000 раз.

Образование теназного комплекса, состояще­го из энзима IХа и кофактора VIII, на поверх­ности тромбоцитов приводит к активации фак­тора X со скоростью, превышающей в 50-100 раз активацию фактора X под влиянием комплекса ТФ-ф.VIIа. Кроме того, факторы в этом комп­лексе относительно защищены от инактивации. Вследствие этого процесса образуется значитель­ное количество тромбина, которого достаточно для формирования гемостатического тромба.

Одновременно с фибриногеном тромбин ак­тивирует фактор XIII (фибрин-стабилизирующий фактор). Параллельно тромбин активирует тром-бин-активируемый ингибитор фибринолиза (TAFI), который тормозит развитие фибриноли­за и позволяет сформироваться плотному гемо-статическому тромбу, достаточному для надеж­ной остановки кровотечения и развития репара-тивных реакций сосудистой стенки. Таким обра­зом, в зоне повреждения возникают условия для формирования и стабилизации адекватного гемостатического тромба. В нормальных условиях процесс развития тром­ба ограничивается несколькими механизмами: тромбин в токе крови ингибируется антитромбином III. На интактных эндотелиальных клетках тром­бин связывается с тромбомодулином (ТМ), при этом тромбин теряет свои коагуляционные свойства и одновременно приобретает способность активировать антикоагулянт протеин С. Эндотелиальные клетки усиливают инактивацию коагуляционных факторов антитромбином TFPI, преимущественно за счет на­личия на своей поверхности гепариноподобных гликозаминогликанов.  По мере удаления от места повреждения сни­жается прокоагулянтный стимул и возраста­ет антикоагулянтный. В зоне неповрежденно­го эндотелия он преобладает и ограничивает рост сгустка.

Параллельно с развитием реакций коагуля­ции адгезированные активированные тромбоци­ты выбрасывают содержимое своих гранул. След­ствием этого является местное нарастание концен­трации прокоагулянтов, в первую очередь фак­торов V, XIII, vWF, фибриногена. Тромбоцитар-ный фактор 4 (ТФ4) локально ингибирует гепа­рин и гепарансульфаты, усиливая процесс свер­тывания крови. Поступающие в кровь стимуля­торы агрегации тромбоцитов активируют и ре­крутируют из тока крови новые тромбоциты.

Полноценный гемостатический тромб фор­мируется через 10-15 минут после начала поли­меризации фибрина за счет стабилизации фибри-нового скелета ф.ХIII и ретракции.


Активация фибринолиза, видимо, происхо­дит в первые секунды повреждения сосуда. Одна­ко нарастание процесса фибринолиза в области формирования сгустка происходит медленнее, чем реакции свертывания, вследствие «работы» ингибиторов фибринолиза. Это необходимо для эффективной остановки кровотечения и репара­ции поврежденных тканей. Однако на периферии, в области неповрежденного эндотелия, фибрино-лиз значительно более выражен и ограничивает распространение сгустка. Постепенно, по мере ре­парации сосудистой стенки, интенсивность воз­действия прокоагулянтных стимулов снижается и нарастает активность фибринолитических ре­акций, что приводит в конечном итоге к лизису сгустка и восстановлению кровотока в сосуде.

В процессе развития ответной реакции на повреждение сосудистой стенки эндотелий и тромбоциты выбрасывают не только вещества, обладающие гемостатической активностью, но и стимуляторы репарации, хемотаксические веще­ства для фагоцитов, иммуномодуляторы, что обеспечивает комплексный ответ на повреждение.